Tularemi: Etken ve Epidemiyoloji

Prof..Dr. Aynur KARADENİZLİ

Giriş

Tularemi, Francisella tularensis bakterisinin neden olduğu bir zoonozdur. Bu bakteri insanlar, kemirgenler, tavşanlar için çok virulandır. Hem insanlar hem de hayvanlar da tularemi salgınlarına yol açabilir. Şimdiye kadar insandan insana geçiş tanımlanmamıştır. Farklı alttürleri nedeniyle hastalığın klinik özellikleri coğrafik dağılımla ilişkili değişiklikler gösterir. Kuzey Amerikada daha sık görülen F. tularensis alttür tularensis bilinenen en virulan bakterilerdendir. Türkiyede rastlanan alttürü daha iyi kliniğe sahip olan F. tularensis alttür holarctica’dır. Toplum sağlığı problemi, laboratuvar infeksiyonu oluşturma riski, bir biyoteror etkeni olma potansiyeli nedeniyle F. tularensis infeksiyon hastalıkları arasında ayrı bir öneme sahiptir.

Tarihçe

McCoy 1900’li yılların başında “bubonik veba benzeri bir hastalık” olarak sincaplarda tularemiyi tanımlamıştır. Bakterinin izole edildiği yer (Tulare ilçesi,Kaliforniya) nedeniyle ilk önce Bacterium tularense olarak adlandırılmıştır.

İnsanlarda tularemi hastalığı ilk defa Dr.Edward Francis tarafından 1922 yılında tanımlanmıştır. Bakteri konjunktivit ve lokal lenfadenopatisi olan bir olgudan izole edilmiştir. Bakterinin adı araştırıcının anısına Francisella tularensis olarak yeniden adlandırılmıştır.

Tularemi, eski Sovyetler Birliği (2.Dünya Savaşı sırasında 67 000 olgu) ve ABD’de (1990-2000 yıları arasında 1400 olgu) toplum sağlığı sorunu olarak kabul edilmiştir. Savaş gibi felaketlere bağlı olarak hijyen şartlarının bozulması,kırsal alanlarda kemirgen, kene, tavşanlarla temas olasılığının artması ile tulareminin görülme sıklığı daha da artar. 1999-2000 yıllarında savaşın yıktığı Kosovada ortaya çıkan, 327 olguyu içeren salgın buna örnektir.

Yüksek infektivite özelliği, aerosollerde nispeten stabil olması, yayılımının kolay olması gibi özelliklerinden dolayı F. tularensis Soğuk Savaş döneminde Doğu ve Batı’da birçok ülkede biyolojik savaş silahı olarak geliştirilmiştir.

Mikrobiyolojik Özellikleri ve Taksonomi
Tularemi hastalığının etkeni küçük, pleomorfik, hareketsiz, zorunlu aerob, fakültatif hücreiçi parazitliği gösteren, Gram negatif bir bakteridir. Bakteri 0,2-0,5µm eninde 0,7-1,0µm uzunluğundadır. F. tularensis toksin üretmez, ince lipopolisakkarid içeren bir zarfı vardır.

Bu bakteri Proteobakterilerin gama-altsınıfında, Francisellaceae familyasında bulunur. Bu familyada tek cins olan Francisella cinsinde iki farklı F. tularensis türü vardır: F. tularensis ve F. philomiragia.

F. tularensis’in 4 alttürü vardır. Bunların virulansları, coğrafik dağılımları farklılık gösterir.

1. F. tularensis alttür tularensis,
2. F. tularensis alttür holarctica (eski adı palearctica),
3. F. tularensis alttür novicida,
4. F. tularensis alttür mediasiatica

Alttürlerin genel özellikleri

F. tularensis alttür tularensis (Jellison Tip A):

Yüksek düzeyde virulandır. Kuzey Amerika’da yaygındır. Genellikle yaz mevsiminde ve kenelere bağlı olarak ortaya çıkar. ABD’de 1964-2004 yılları arasında izole edilen suşlarda, Tip A izolatlarının 2 alt grubu tanımlanmıştır. TipA-doğu ve TipA-batı olarak tanımlanan bu alt grupların coğrafik dağılımı,hastalık sonucu ve geçiş yolları farklıdır. TipA-doğu ile infekte kişilerde tulareminin daha ağır seyrettiği belirtilmektedir.

F. tularensis alttür holarctica (Jellison Tip B):

Türkiye’de salgınlara neden olan olan alttür holarctica daha az virulan özelliğe
sahiptir. Başlıca sonbahar ve kış aylarında ortaya çıkar ve yayılım genelde
kontamine su, kemiriciler ve yaşamı sırasında su ve su kaynaklarıyla bağlantısı olan hayvanlar aracılığıyla olur. Hastalık kene ısırığı, av eti yenmesi,hayvan ya da haşere ısırığı ile de geçiş gösterebilir.

F.tularensis alttür holarctica’nın 3 farklı biyovarı bulunmaktadır. Bunlar; eritromisine
duyarlı olan biovar I, eritromisine dirençli olan biovar II ve biovar japonica’dır.
F. tularensis alttür mediasiatica:

Kazakistan ve Özbekistan’dan izole edilmiştir. Orta düzeyde virulansa sahiptir.

F. tularensis alttür novicida:

İmmun yetmezlikli kişilerde hastalık oluşturur. Nadir görülen bu alttür düşük virulansa sahiptir.

Patogenez

F. tularensis’in kapsülü bir virulans faktörüdür. F. tularensis kapsülü nedeniyle PNL tarafından yıkımı engellenir ve yapılan çalışmalarda kapsülü olamayan mutant F. tularensis canlı aşı suşu (LVS) normal insan serumu tarafından hemen öldürülür. Bakteri kapsülünün insan serumunun bakterisidal etkisine karşı koruyucu olduğu bu şekilde gösterilmektedir. Başka bir olası virulans mekanizması da polimorfo nüveli lökositlerdeki oksidatif yanma sırasında oluşan okside edici maddelere karşı bakterinin karşı koyabilme yeteneği kabul edilmektedir. Atenü LVS suşunun bu oksidanlara karşı çok duyarlı olduğu bilinmektedir. Vahşi (wild) suşlardaki gerçek virulans faktörü bu oksitleyicilere karşı dirençten sorumludur. Bunun mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Kemirgen makrofajlarında fagozom-lizozom füzyonunda,fagozom asidifikasyonunda ve konak demiri kullanımında yetersizlik vardır. Bunun dışında F. tularensis’in virulansından sorumlu bir patojenite adası (FPI) saptanmıştır. Bunun 4 open reading frame (ORF) içerdiği bulunmuştur. FPI genlerinden birisi alttür holarctica’nın neden olduğu tip B hastalıkta bulunmamaktadır. Bu da iyi seyirli kliniğe sahip olan bu formda sözkonusu bakterinin bu gen eksikliği nedeniyle düşük virulansa sahip olduğunudesteklemektedir.

Virulans özellikleri yanısıra bakterinin hücreiçi yerleşim göstermesi de patogenezde
önem taşır. Yapılan çalışmalar, F. tularensis’in makrofaj içinde başlangıç döneminde membrana bağlı bir fagozom içerisinde bulunduğunu ve üremenin ileri döneminde sitoplazmaya salındığını göstermektedir. F. tularensis’in LVS aşı suşunun makrofaj içine girdikten sonra bazı proteinleri indüklediği gösterilmiştir. Bunlardan 23kDa ağırlığındaki Ig1C proteini özellikle artar. Bununla ilgili gen silindiğinde mutant suşun makrofaj içerisinde çoğalamadığı ve farelerde hastalık oluşturamadığı gösterilmiştir.

Bakteri deriden girdikten sonra yerel olarak çoğalır ve bölgesel lenf nodlarına yayılır. Daha sonra karaciğer, dalak ve akciğer gibi organlara yayılır. Bu faz bakteriyemi ile birlikte oluşur. Tüm dokularda yoğun inflamatuvar yanıt oluşur. PNL infiltrasyonunu değişik düzeyde nekroz, MNL birikimi (Makrofaj ve T lenfositleri içeren) izler. Sonuçta epiteloid hücre, dev hücre ve kazeöz nekrozla beraber granuloma formasyonu izler. Fulminan seyirli Tip A tularemisinde doku nekrozu çok yaygındır ve olguların çoğunda pnömoni vardır. Konakta oluşan yanıt prognozu belirler. Tip A , Tip B’ye göre konakta çok hızlı çoğalır ve konak yanıtı oluşmadan öldürücü etki gösterir. RES hücrelerinde canlılığını sürdürür.

Hücreiçi yaşam döngüsü

F. tularensis potansiyel bir biyolojik silah ve olası biyoterorizm ajanıdır. Bu nedenle doğadaki yaşam döngüsü epidemiyolojik açıdan önemlidir. Kesin olarak doğal kaynağı bilinmemektedir. Legionella, mikobakteriler, klamidya gibi diğer hücreiçi yerleşim gösteren bakterilerin kaynağı olan protozoalar Francisella yönünden de araştırılmıştır. Çalışmalar Francisella bakterilerinin bir yıldan fazla süre suda yada çamurda kalabildiğini göstermektedir. Virulans  mekanizmaları, konak hücre içerisinde nasıl yaşayabildiği tamamiyle çözümlenmiş değildir. İnsanlarda aşı yapımında kullanılan avirulan canlı aşı suşu (LVS) bakterinin hücre içi döngüsü yönünden araştırılmaktadır. Bu suşla ilgili yapılan çalışmalarda suşun makrofajın hücre içerisine çok iyi adapte olduğu ve fagozomlarda yaşadığı gösterilmiştir. LVS suşu fare makrofajları üzerinde sitopatojenik etki gösterir. Ayrıca LVS asidik vesikül içerisine yerleşir ve bir asid fosfataz salarak nötrofillerde oksidatif yanmayı inhibe eder. Ayrıca LVS suşu murin makrofajlarda apoptozisi indükler. Birçok epideminin suyla bağlantısı olması nedeniyle Acanthomoeba türleri gibi suda serbest yaşayan amipler kaynak ve taşıyıcılık yönünden araştırılmıştır.

Bir biyofilmin parçası olarak serbest yaşayan amipler ve bakteri toplulukları karmaşık etkileşimler içerisindedir. Çalışmalarla Acanthamoeba castellanii’li ortamda F. tularensis’in canlı kalabilmesi ve üremesinin arttığı gösterilmiştir. Bu veriler heryerde bulunabilen protozoaların F. tularensis için önemli bir çevresel kaynak olabileceğini göstermektedir.

Serbest yaşayan amiplerde bulunan legionella, listeria, bazı mikobakteriler endosimbiyontlar olarak protozoa içerisinde yaşamlarını devam ettirirler. Francisella ise bu cinslerden farklı olarak artropod parazitlere ve simbiyontlara yakın benzerlik gösterir. Keneler doğal kaynak değillerdir.

Epidemiyoloji

İnfeksiyon; kene, sinek, sivrisineklerin ısırması yada kontamine çevresel örneklerle temas sonucunda bulaşır. İnsanlarda hastalık başlıca dört yolla oluşur.

1. Artropod ısırıkları (major yol),
2. İnfekte hayvan yenilmesi, infeksiyöz hayvana ait doku yada sıvıların ellenmesi,
3. Kontamine su veya yiyecek yenilmesi,
4. İnfektif aerosollerin inhalasyonu (infekte çimlerin biçilmesi sırasında olduğu gibi).

Tularemide insandan insana geçiş yoktur.

Dünyada tularemi salgınları başlıca Kuzey Amerika, İsveç, Finlandiya, İspanya,Türkiye ve Kosova’dan bildirilmiştir. 2000 yılında İsveçte 270, Kosovada 327, 20.yüzyılda ABD’de 1368 olgu (yıllık <200 olgu), 1936-2004 yılları arasında Türkiyeden 507 olgu tanımlanmıştır.
Türkiyede 2005 yılından itibaren bildirimi zorunlu bir hastalıktır ve 2006-2010 yılları arasında yaklaşık 1300 olgu bildirimi yapılmıştır.

Kaynaklar

1. Abd H, Johansson T, Golovliov I, Sandstrom G, Forsman M. Survival and growth of Francisella tularensis in Acanthamoeba castellanii.Appl Environ Microbiol
2003;69:600-6.
2. Centers for Disease Control and Prevention. Tularemia – Oklahoma 2000; Morbidity and Mortality Weekly Report 2000;50:704-6.
3. Clarridge JE. Impact of 16S rRNA gene sequence analysis for identification of bacteria on clinical microbiology and infectious diseases. Clinical Microbiology Reviews 2004;17:840-62.
4. Clarridge JE, Raich TJ, Sjosted A et al.Characterization of two unusual clinically
significant Francisella strains. J Clin Microbiol. 1996;34:1995-2000.
5. Ellis J, Oyston PC, Green M, Titball RW. Tularemia. Clin Microbiol Rev 2002;15:631-46.
6. Fortier AH, Slayter MV, Ziemba R, Meltzer MS, Nacy CA. Live vaccine
strain of Francisella tularensis: infection and immunity in mice.
Infect Immun 1991;59:2922-8.
7. Sjostedt A. Francisella. In: Garrity G et al, eds. The Proteobacteria, Part B, Bergey’s Manual of Systematic Bacteriology, New York, NY, Springer, 2005:200-210.
8. Tarnvik A, Berglund L. Tularemia. The European Respiratory Journal 2003;21:361-373.
9. Karadenizli A, Gurcan S, Kolayli F, Vahaboglu H. Outbreak of tularaemia in Golcuk, Turkey in 2005: report of 5 cases and an overview of the literature from Turkey. Scand J Infect Dis 2005;37:712-6.